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Le atassie cerebellari
autosomiche recessive (ARCAs) sono malattie rare. La più
frequente è la atassia di Friedreich (FA) che rappresenta circa
il 30-40% di tutti i casi nella popolazione caucasica. Fra le
altre forme vi sono la atassia teleangiectasia (A-T), la atassia
spastica autosomica recessiva di Charlevoix-Saguenay e la
atassia con deficit di vitamina E. Si tratta di forme poco
frequenti. È stato inoltre identificato un sottogruppo di ARCA
associato ad aprassia oculomotoria ma differente dalla A-T (Aicardi
et al., 1988; Barbot et al., 2001). In base a recenti studi di
linkage, sono stati identificati almeno due nuovi tipi per
atassia con aprassia oculomotoria, il tipo 1 (AOA1) (Moreira et
al., 2001a) e il tipo 2 (AOA2) (Bomont et al., 2000; Nemeth et
al., 2000). La AOA1, localizzata sul 9p13, è caratterizzata
dall'associazione alla MRI di atassia cerebellare con atrofia
cerebellare , frequente presenza di movimenti coreici
all'esordio e che regrediscono durante il decorso della
malattia, aprassia oculomotoria, grave neuropatia periferica,
occasionale ritardo mentale, ipercolesterolemia e ipoalbuminemia
(Bomont et al., 2000; Tachi et al., 2000; Moreira et al., 2001a;
Shimazaki et al., 2002; Le Ber et al., 2003; Tranchant et al.,
2003). Il gene difettivo, chiamato gene dell'aprataxina (APTX),
mappato su 9p13, codifica per una nuova proteina histidine-triad,
denominata aprataxina, probabilmente coinvolta nella riparazione
delle rotture del DNA a singola catena (Date et al., 2001;
Moreira et al., 2001b). Nel 2000, Nemeth e colleghi e Bomont e
colleghi indipendentemente hanno riportato il linkage su 9q34 di
una forma di atassia autosomica recessiva simile alla A-T, ma
con esordio più tardivo e senza le manifestazioni
extraneurologiche della A-T (Watanabe et al., 1998; Nemeth et
al., 2000). Successivamente la identificazione di altre famiglie
con aprassia oculomotoria ed elevata AFP sierica ha suggerito
che tale associazione rappresenti una nuova entità, denominata
AOA2, ed ha permesso di restringere la regione critica a un
intervallo di 4 cM (Moreira et al., 2002). Recentemente Moreira
e colleghi hanno identificato le mutazioni causative in 15
famiglie, consentendo di definire clinicamente le
caratteristiche di tale entità: esordio tra 10 e 22 anni,
atrofia cerebellare, neuropatia sensitivo-motoria assonale,
aprassia oculomotoria ed elevazione dell'AFP. Il gene mutato
nella AOA2 codifica per una grande elicasi DEAxQ-box, l'ortologo
umano della Sen1p del lievito, coinvolta nella maturazione e
nella terminazione del RNA. La proteina codificata dal gene
mutato nella AOA2 è lunga 2677 aminoacidi e contiene al suo C
terminale un classico dominio seven-motif che si trova nella
superfamiglia 1 delle elicasi. In particolare essa presenta
notevoli omologie con le proteine Sen1p fungine e pertanto è
stata denominata senataxina (SETX). Un recente studio clinico
(Le Ber et al., 2004) ha confermato che la AOA2 è presente in
Europa, Nord Africa e Indie occidentali. La sua frequenza
relativa rappresenta circa l'8% di tutte le forme ARCA
non-Friedreich, nettamente maggiore della A-T e della AOA1,
soprattutto nella popolazione adulta dove essa rappresenta con
ogni probabilità la forma più frequente di ARCA dopo la FRDA.
Il presente studio si propone di raccogliere una vasta serie di
pazienti con ARCA di età pediatrica (UO2 e UO4) e adulta (UO1 e
UO3), di caratterizzarli dal punto di vista clinico (UO1, UO3 e
UO4), oculografico (UO3), neuroradiologico (UO1,UO3 e UO4), di
compiere analisi dei geni APTX (UO2) e SETX (UO1) ai fini di
identificare casi di AOA1 e 2 rispettivamente, e di compiere
indagini di tipo patogenetico funzionale per contribuire alla
conoscenza dei meccanismi fisiopatologici molecolari di queste
malattie (UO2).
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pz